ヒドロキシクロロキンと2の組み合わせ

Jul 19, 2023

Cell Death Discovery volume 8、記事番号: 286 (2022) この記事を引用

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29 オルトメトリック

メトリクスの詳細

2-デオキシグルコース (2-DG) は解糖を阻害し、小胞体ストレス (ERS) 経路を促進することで抗腫瘍研究に使用できますが、用量制限のある副作用と保護的オートファジーによるがん細胞の生存機会のため、臨床応用は制限されています。 。 したがって、私たちの研究では、FDA 承認のオートファジー阻害薬であるヒドロキシクロロキン (HCQ) と 2-DG の組み合わせが有望な治療戦略であるかどうかを調査しました。 今回我々は、HCQ と 2-DG を組み合わせると、他の個々の薬剤と比較して、乳房腫瘍細胞の生存率と遊走をさらに阻害し、アポトーシスを誘導できることを報告します。 2-DG と HCQ の組み合わせは、in vivo で移植腫瘍サイズと肺および肝臓の腫瘍細胞転移を大幅に減少させることができます。 細胞レベルでは、HCQ はオートリソソーム形成を抑制し、2-DG 媒介 ERS ​​によって誘導されるオートファジープロセスを停止させ、その結果小胞体にミスフォールドタンパク質が継続的に蓄積し、PERK-eIF2α-ATF-4- を介して持続的な ERS ​​を生成しました。 CHOP軸は、生存プロセスから細胞死への変換を引き起こします。 私たちの研究は、トリプルネガティブ乳がんにおける代謝撹乱物質の研究への関心を強化し、抗がん治療としての 2-DG と HCQ の組み合わせの可能性を強調しました。

乳がんは、女性で最もよく診断される腫瘍の 1 つです [1]。 早期発見、画像処理、標的療法などの新しい技術が臨床応用されているにもかかわらず、毎年多数の女性が乳がんの進行により死亡しています[2]。 犬乳房腫瘍 (CMT) も、去勢されていない犬で発生率が高い種類の腫瘍の 1 つです [3]。 CMT は同様の生理学的、遺伝的、疫学的特徴を共有しているため、ヒトの腫瘍を研究するための最良の動物モデルの 1 つです [4]。 しかし、現在使用されている化学療法薬は、強い細胞傷害性副作用と薬剤耐性のため、限られています[5、6]。 したがって、安全で効果的な新しい治療戦略が緊急に必要とされています。

がん細胞は、酸化的リン酸化によって ATP を生成する正常細胞よりも、解糖によってグルコースからエネルギーを得る可能性が高くなります [7]。 したがって、解糖の抑制は乳房腫瘍に対する効果的な潜在的な治療戦略であると考えられています[8]。

2-デオキシグルコース (2-DG) はグルコース類似体であり、グルコース吸収の重要なタンパク質であるグルコーストランスポーターに結合して、グルコース吸収を競合的に阻害し、さらに解糖を阻害します [9、10]。 さらに、2-DG-GDP は 2-DG 代謝の下流生成物であり、構造がマンノース-GDP と類似しているため、N 結合型グリコシル化を妨げる可能性があります [11]。 したがって、2-DG は小胞体 (ER) でのアンフォールド/ミスフォールドタンパク質の継続的な蓄積も誘導し、小胞体ストレス (ERS) とその後の死を引き起こす可能性があります [12、13]。 一方、ERS は保護オートファジーを活性化し、欠陥のあるタンパク質や細胞小器官の除去を仲介します。これが、2-DG 単独療法で肯定的な結果がほとんど得られなかった理由である可能性があります [14、15]。

ヒドロキシクロロキン（HCQ）は、リウマチや感染症などの臨床疾患の治療に広く使用されています[16、17]。 さらに、最近の研究証拠は、HCQがリソソームを脱酸することによってオートファジーを阻害できるため、腫瘍学研究におけるHCQの積極的な役割を示しています[18、19]。

この研究では、HCQ と 2-DG の併用治療が、オートファジー阻害と持続的な ERS ​​のメカニズムの下で、4T1 細胞 (マウス由来) と CMT-7364 細胞 (イヌ由来) の生存率の阻害に相乗効果があることを示します。

以前に報告されたように、HCQ と 2-DG はさまざまな癌細胞に対して細胞毒性があります [12、19]。 さまざまな種類の乳房腫瘍における薬物の作用機序をより包括的に調べるために、CMT-7364 細胞と 4T1 細胞を選択しました。これらはすべてヒト乳房腫瘍の通常適用されるモデルです。 HCQ または 2-DG の濃度を増加させて処理した細胞は、用量依存的に生存率の低下を示しました (図 1A、B)。 HCQで処理したCMT-7364細胞および4T1細胞のIC50値は両方とも＞50μMであった。 これらの結果と以前の報告に基づいて、さらなる研究のために 10 μM HCQ を選択しました。 2-DG 単独とは対照的に、10 μM HCQ をさまざまな濃度の 2-DG と組み合わせると、細胞毒性が増加しました (図 1B)。 CMT-7364 細胞および 4T1 細胞における 2-DG の IC50 は、それぞれ 0.9853 および 0.7360 mM でほぼ同等でした。 これらの発見に基づいて、1 mM 2-DG をさらなる実験に使用しました。